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Studio di Fase I/II, in aperto, multicentrico, volto a valutare la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia preliminare di durvalumab in monoterapia o di durvalumab in combinazione con tremelimumab in pazienti pediatrici affetti da tumori solidi e neoplasie ematologiche in stadio avanzato.

Setting: II linea e successive

COORTI ATTUALMENTE APERTE SARC-1, STO, NHL

  • osteosarcoma e sarcoma di Ewing (SARC-1)
  • rabdomiosarcoma, non rabdomiosarcoma e altri sarcomi (SARC-2)
  • neuroblastoma (NB)
  • linfoma di Hodgkin (HL)
  • linfoma non Hodgkin (NHL)
  • Altri tumori solidi maligni (“altro tumore solido” [STO]) e
  • Altre neoplasie ematologiche (“altra neoplasia ematologica” [HO] tra cui, ma non limitate a, leucemie linfoblastiche e leucemie mieloidi acute, sindrome mielodisplastica e leucemia mielomonocitica giovanile).

PRINCIPALI CRITERI DI INCLUSIONE ED ESCLUSIONE:

Criteri di INCLUSIONE GENERALI

  •  Firma del consenso informato.
  • Età dalla nascita a <18 anni al momento dello screening.
  • I pazienti devono avere una conferma istopatologica della neoplasia. I pazienti devono aver progredito o essere refrattari alle terapie standard, e per i quali non esistono trattamenti standard di cura.
  • Se un paziente dispone di un campione tumorale diagnostico (prelevato preferibilmente <3 anni prima dello screening), è obbligatorio che fornisca tale campione ai fini dell’ingresso nello studio per consentire la valutazione dello stato di PD-L1.
  • Punteggio ≥50 nella Scala Lansky per la valutazione delle attività di gioco per i pazienti di età compresa tra ≥1 e <16 anni e punteggio ≥50 nella Scala Karnofsky per la valutazione dello stato di attività per i pazienti di età ≥16 anni (i pazienti di età <1 anno sono esenti da questo criterio).
  • Almeno 1 lesione, non precedentemente irradiata, che possa essere accuratamente valutata o misurata secondo i criteri RECIST 1.1 o INRC per il neoblastoma (NB). Le valutazioni radiologiche del tumore devono essere eseguite entro 21 giorni dalla prima dose. Le lesioni presenti in un campo precedentemente irradiato possono essere usate come malattia misurabile, a condizione che sia stata dimostrata la progressione a carico della lesione. Oppure Presenza di malattia valutabile utilizzando metodi comunemente impiegati nella pratica clinica.
  • Nessuna precedente esposizione a inibitori del checkpoint immunitario o a terapie cellulari geneticamente modificate, (CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 e anti-PD-L2 e CAR-T) o altre terapie cellulari, esclusi i vaccini antitumorali a scopo terapeutico. L’esposizione ad altri agenti sperimentali può essere consentita previa discussione con lo sponsor o un suo designato.
  • Adeguata funzione d’organo e midollare, indipendentemente dalla trasfusione, da almeno 7 giorni prima dello screening e, indipendentemente dal supporto del fattore di crescita, da almeno 14 giorni prima dello screening.
  • I pazienti devono avere un’aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
  • Pazienti ambosessi.

Criteri di INCLUSIONE SPECIFICI pe neoplasie maligne del tessuto ematopoietico e linfoide e sindrome mielodisplastica

  • I pazienti devono essere affetti da tumori maligni ematologici in stadio avanzato, recidivanti o refrattari, confermati da esame patologico, compresi linfoma e leucemia acuta. I pazienti devono essere refrattari alle terapie standard e per essi non devono esistere trattamenti di cura standard.
  • I pazienti devono presentare malattia misurabile definita secondo i metodi utilizzati nella pratica clinica comune.
  • Adeguata funzione d’organo e midollare, supporto trasfusionale e con fattori di crescita specifico per le coorti con tumori maligni ematologici.

Criteri di ESCLUSIONE (per tutti i pazienti)

Condizioni mediche

  • Anamnesi di trapianto d’organo allogenico (possono essere ammesse eccezioni per linfoma di Hodgkin [HL], linfoma non Hodgkin [NHL], leucemia linfoblastica acuta [LLA] e leucemia mieloide acuta [LMA], previa discussione con lo sponsor o un suo designato). I pazienti che in precedenza hanno ricevuto un trapianto autologo di midollo osseo sono idonei (per es. previa discussione con lo sponsor o un suo designato).
  • Patologie autoimmuni o infiammatorie pregresse o attive documentate (comprese malattie infiammatorie intestinali [es. colite o malattia di Crohn], diverticolite [con l’eccezione di un precedente episodio di diverticolite risolto], celiachia o altre condizioni gastrointestinali [GI] serie croniche associate a diarrea, lupus eritematoso sistemico, sindrome di Wegener [granulomatosi con poliangioite]; miastenia gravis, malattia di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc., miocardite autoimmune e polmonite autoimmune. Seguono eccezioni a tale criterio:
    - pazienti con vitiligine o alopecia
    - pazienti con ipotiroidismo (es. in seguito a sindrome di Hashimoto) stabile in terapia ormonale sostitutiva
    - psoriasi che non richieda una terapia sistemica
    - pazienti con celiachia controllata solo mediante la dieta.
  • Malattie intercorrenti non controllate, comprese, senza limitazione, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, aritmia cardiaca, interstiziopatia polmonare (ILD) oppure malattie psichiatriche o situazioni sociali che limiterebbero l’aderenza ai requisiti dello studio, aumenterebbero notevolmente il rischio di manifestare eventi avversi (EA) a causa del prodotto sperimentale (IP) o comprometterebbero la capacità del paziente di fornire il consenso informato per iscritto.
  • Anamnesi di immunodeficienza primaria.
  • Infezioni attive comprese tubercolosi, epatite B, epatite C o virus dell’immunodeficienza umana (HIV) (positività agli anticorpi anti-HIV 1/2).
  • Qualsiasi evento non risolto di tossicità di grado ≥2 secondo la versione 5.0 dei Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) dovuta a una precedente terapia antitumorale, con l’eccezione di alopecia, vitiligine, linfopenia e con valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione.
  • I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso e possono essere inclusi previa consultazione con il medico dello studio.
  • I pazienti con tossicità che non si prevede possa essere ragionevolmente esacerbata dal trattamento con durvalumab o tremelimumab (es. perdita dell’udito, sonda gastrostomica) possono essere inclusi previa consultazione con il medico dello studio.
  • Sono esclusi i pazienti con metastasi cerebrali clinicamente attive (note o sospette), compressione del midollo spinale e chloromas, a meno che tali condizioni siano state trattate in precedenza e siano considerate stabili. Una metastasi cerebrale stabile è definita come l’assenza di variazioni alla scansione di tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (RM) per un minimo di 2 mesi e nessuna necessità clinica di steroidi al di sopra della dose fisiologica sostitutiva.
  • Anamnesi di carcinomatosi leptomeningea o coinvolgimento di qualsiasi altra area anatomica che, secondo il parere dello sperimentatore, potrebbe provocare sintomi significativi qualora si verificasse una reazione infiammatoria.
  • Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi degli IP o qualsiasi eccipiente dell’IP.
  • Qualsiasi condizione che, secondo il parere dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione dell’IP o l’interpretazione della sicurezza dei pazienti o dei risultati dello studio.

 Terapie precedenti/concomitanti

  • Assunzione dell’ultima dose di una terapia sperimentale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione tumorale o anticorpi monoclonali [mAb]) ≤28 giorni o 5 emivite del farmaco e un minimo di 7 giorni, a seconda di quale periodo sia più breve, prima della prima dose dell’IP. Qualora non sia stato concesso tempo a sufficienza per il washout della terapia a causa del programma o delle proprietà PK di un agente, sarà necessario un periodo di washout più lungo, come concordato tra AstraZeneca e lo sperimentatore.
  • Qualsiasi chemioterapia, IP, terapia biologica od ormonale concomitante per il trattamento del tumore. Alcune eccezioni per chemioterapia intratecale e terapia ormonale.
  • Ricezione di qualsiasi radioterapia o terapia ormonale per il trattamento del tumore nei 30 giorni che precedono la prima dose dell’IP.
  • Ricezione di qualsiasi terapia antitumorale sperimentale nei 28 giorni o nelle 5 emivite, a seconda di quale periodo sia più lungo, che precedono la prima dose del trattamento dello studio.
  • Ricezione di un vaccino vivo attenuato nei 30 giorni che precedono la prima dose dell’IP.
  • Procedura di chirurgia maggiore eseguita nei 28 giorni che precedono la prima dose dell’IP.
  • Uso attuale o pregresso di immunosoppressori nei 14 giorni precedenti la prima dose di durvalumab o tremelimumab. Previste eccezioni per terapia steroidea.

Esperienza pregressa/concomitante acquisita negli studi clinici

  • Precedente assegnazione all’IP nel presente studio.
  • Arruolamento concomitante in un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.

 Altre esclusioni

  • Pazienti di sesso femminile in stato di gravidanza o on fase di allattamento al seno, oppure pazienti ambosessi in età fertile non disposti ad adottare metodi contraccettivi.
  • Pazienti di sesso maschile non sterilizzati e sessualmente attivi con una compagna in età fertile che non sono disposti a usare il preservativo maschile più uno spermicida.
  • Parere dello sperimentatore secondo cui il paziente non debba partecipare allo studio se probabilmente non disposto ad attenersi alle procedure, alle restrizioni e ai requisiti dello studio.