Scheda CO40778

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Studio di fase 1/2, in aperto, di incremento della dose ed espansione di entrectinib (RXDX-101) in pazienti pediatrici con tumori solidi localmente avanzati o metastatici o tumori primari del snc e/o senza opzioni terapeutiche soddisfacenti

Setting: da II linea in poi

COORTI ATTUALMENTE APERTE: PARTE B (pazienti con tumori cerebrali primari che ospitano fusioni geniche di NTRK1/2/3 o ROS1), PARTE D (pazienti con altri tumori solidi extracranici diversi da NB che ospitano fusioni geniche di NTRK1/2/3 o ROS1)

Criteri di inclusione:

1. Consenso informato scritto: conformemente alle linee guida istituzionali, verrà acquisito un consenso informato e/o assenso scritto per la partecipazione allo studio.

2. Età: soggetti ambosesso dalla nascita a <18 anni.

3. Stato della malattia:

– Parte B: i pazienti devono presentare malattia misurabile o valutabile, come definito nell’Appendice 6 [RANO]

– Parte D: i pazienti devono presentare malattia misurabile o valutabile, come definito nell’Appendice 5 [RECIST v1.1]

4. Tipi di tumore inclusi di seguito che presentano fusioni geniche di NTRK1/2/3 o ROS1 come determinato a livello locale da un saggio convalidato eseguito in modo appropriato presso qualsiasi laboratorio diagnostico con certificazione CLIA (Legge sul miglioramento dei laboratori clinici) o equivalente, oppure a livello centrale mediante un Saggio di sperimentazione clinica (CTA) della Foundation Medicine, o il saggio centrale alternativo approvato per tale regione:

– Parte B: tumori cerebrali primari con fusioni geniche di NTRK1/2/3 o ROS1; le fusioni geniche sono definite come quelle che si prevede si traducano in una proteina di fusione con un dominio chinasico di TRKA/B/C o ROS1 funzionale, in assenza di un secondo driver oncologico concomitante (ad es., mutazioni attivanti note in EGFR, KRAS), secondo quanto determinato mediante una qualsiasi metodica di analisi diagnostica basata sugli acidi nucleici (ad es., sequenziamento di nuova generazione [NGS], Sanger, reazione a catena della polimerasi in tempo reale [RT-PCR], NanoString, EdgeSeq).

– Parte D: tumori solidi extracranici (compresi NB) con fusioni geniche di NTRK1/2/3 o ROS1; le fusioni geniche sono definite come quelle che si prevede si traducano in una proteina di fusione con un dominio chinasico di TRKA/B/C o ROS1 funzionale, in assenza di un secondo driver oncologico concomitante (ad es., mutazioni attivanti note in EGFR, KRAS), secondo quanto determinato mediante

5. Diagnosi istologica/molecolare di neoplasia maligna alla diagnosi o al momento della recidiva

6. Per i pazienti arruolati in base all’analisi molecolare locale, un tessuto tumorale d’archivio prelevato alla diagnosi o, preferibilmente, al momento della recidiva della malattia (preferibilmente dallo stesso blocchetto e salvo controindicazione medica) deve essere inviato per l’analisi centrale indipendente presso il laboratorio di Foundation Medicine, Inc., oppure presso il laboratorio di analisi centrale alternativo approvato per tale regione. Possono essere concesse eccezioni a discrezione del monitor medico.

7. Stato prestazionale: punteggio di Karnofsky o di Lansky ≥60% e aspettativa minima di vita di almeno 4 settimane

Nota: eventuali deficit neurologici nei pazienti con tumori del SNC devono essere rimasti relativamente stabili per almeno 7 giorni prima dell’arruolamento nello studio. I pazienti che non sono in grado di camminare a causa di paralisi, ma che sono in sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di validità.

8. Terapia pregressa: i pazienti devono presentare una malattia localmente avanzata, metastatica o per la quale è probabile che una resezione chirurgica possa determinare una grave comorbilità e non dispongono di opzioni terapeutiche soddisfacenti per tumori solidi e tumori primari del SNC ricorrenti/refrattari che risultano positivi per la presenza di fusioni nel gene del recettore della tirosin-chinasi neurotrofica (NTRK) o ROS1.

9. I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima dell’arruolamento.

• Chemioterapia citotossica o altri agenti antitumorali noti per avere un effetto mielosoppressivo: i pazienti si sono ripresi dall’ultima chemioterapia o sono trascorsi ≥21 giorni dopo l’ultima dose di chemioterapia citotossica o mielosoppressiva (42 giorni in caso di precedente trattamento con nitrosourea).

Agenti antitumorali non noti per avere un effetto mielosoppressivo (ad es., non associati a una riduzione della conta assoluta dei neutrofili [ANC] o delle piastrine): ≥7 giorni dopo l’ultima dose dell’agente.

• Anticorpi: ≥21 giorni dopo l’ultima dose.

• Fattori di crescita emopoietici: ≥14 giorni dopo l’ultima dose di un fattore di crescita a lunga durata d’azione (ad es., Neulasta) o 7 giorni per fattori di crescita a breve durata d’azione.

• Infusioni di cellule staminali (con o senza lesione cerebrale traumatica [TBI]):

– Trapianto allogenico (non autologo) di midollo osseo o cellule staminali o qualsiasi infusione di cellule staminali, tra cui infusioni di linfociti da donatore [DLI] o di richiamo: ≥84 giorni dopo l’infusione e nessuna evidenza di malattia da trapianto contro l’ospite (GVHD)

– Infusione di cellule staminali autologhe, comprese le infusioni di richiamo: ≥42 giorni

• Terapia cellulare: ≥42 giorni dopo il completamento di qualsiasi tipo di terapia cellulare (ad esempio, linfociti T modificati, cellule NK, cellule dendritiche)

• Radioterapia/Irradiazione a fasci esterni: ≥14 giorni dopo la radioterapia locale (small port); ≥150 giorni dopo TBI, radioterapia craniospinale o in caso di radiazioni dirette a ≥50% della pelvi; ≥42 giorni in caso di altre radioterapie sostanziali dirette al midollo osseo (MO)

• Terapia radiofarmaceutica (ad es., anticorpo radioattivo)

10. Funzionalità organica

Funzionalità adeguata del midollo osseo:

– ANC ≥1.000/μl;

– conta piastrinica ≥75.000/μl (senza trasfusione);

– emoglobina ≥8 g/dl (NCI CTCAE v4.03) (anemia a termine, sono consentite le trasfusioni).

Adeguata funzionalità epatica:

– alanina aminotransferasi (ALT) <3 x limite superiore della norma (ULN) (ULN secondo il protocollo: 45 U/l);

– bilirubina <1,5 xULN.

Adeguata funzionalità renale:

– creatinina sierica ≤1,5 x ULN per età o clearance della creatinina (o velocità di filtrazione glomerulare misurata con radioisotopi) >70 ml/min/1,73 m2

Adeguata funzionalità cardiaca:

– ECG con QTc corretto ≤450 msec;

Adeguata funzionalità neurologica:

– neuropatia sensoriale o motoria periferica di grado ≤2 a meno che non sia correlata a un tumore o un intervento chirurgico precedente

11. Le donne fertili devono avere un risultato negativo al test di gravidanza sul siero effettuato durante lo screening e non devono allattare al seno né programmare una gravidanza durante la partecipazione allo studio. Una donna è considerata in età fertile se si è già verificato il menarca.

Le donne in età fertile devono accettare di praticare l’astinenza (astensione dai rapporti eterosessuali) o usare metodi di controllo delle nascite combinati per raggiungere un tasso di insuccesso annuo <1% al fine di evitare gravidanze durante lo studio e acconsentire all’uso di almeno 2 metodi contraccettivi altamente efficaci (contraccettivi ormonali, metodo barriera di controllo delle nascite o astinenza) prima dell’ingresso nello studio, per tutta la durata della partecipazione allo studio e nei 90 giorni successivi all’interruzione del trattamento in studio. Esempi di metodi di controllo delle nascite altamente efficaci con un tasso di insuccesso annuo <1% includono impianti ormonali, uso consolidato e corretto di contraccettivi ormonali combinati per via orale o iniettabile e alcuni dispositivi intrauterini. In alternativa, possono essere combinati due metodi (per es., due metodi a barriera come un preservativo e un cappuccio cervicale) per raggiungere un tasso di insuccesso annuo <1%. I metodi a barriera devono essere sempre integrati dall’uso di uno spermicida.

• L’astinenza completa è accettabile solo se è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L’astinenza periodica (per es., il metodo del calendario, ovulatorio, sintotermico o post-ovulatorio) e il coito interrotto non sono metodi di controllo delle nascite accettabili.

• Per i pazienti di sesso femminile in età fertile: consenso all’astensione dalla donazione di ovociti durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose del farmaco in studio.

12. Per i pazienti di sesso maschile con una compagna in età fertile o una compagna in gravidanza: consenso a praticare l’astinenza o usare il preservativo durante il periodo di trattamento e per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose del farmaco in studio.

• L’astinenza completa è accettabile solo se è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L’astinenza periodica (per es., il metodo del calendario, ovulatorio, sintotermico o post-ovulatorio) e il coito interrotto non sono metodi di controllo delle nascite accettabili.

• Per i pazienti di sesso maschile: consenso all’astensione dalla donazione di sperma durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose del farmaco dello studio.

13. Disponibilità e capacità di attenersi alle visite programmate, al piano di trattamento, agli esami di laboratorio e alle altre procedure dello studio.

 

Criteri di esclusione:

La conferma di uno qualsiasi dei seguenti criteri di esclusione impedirà al paziente di accedere allo studio:

1. Attuale partecipazione ad altra sperimentazione clinica terapeutica

2. Nota sindrome congenita da QT lungo

3. Anamnesi di recente (negli ultimi 3 mesi) insufficienza cardiaca congestizia sintomatica o frazione di eiezione ≤50% allo screening

4. Note infezioni attive (batteriche, fungine o virali)

5. Anamnesi familiare o personale di patologie ossee congenite, alterazioni del metabolismo osseo od osteopenia

6. Assunzione di farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED)

7. Tutti i pazienti della fase 2: precedente trattamento con inibitori di TRK o ROS1 approvati o sperimentali

8. Pazienti con nota ipersensibilità a entrectinib o ad uno qualsiasi degli altri eccipienti del medicinale sperimentale

9. Pazienti affetti da NB con malattia a carico esclusivamente dello spazio midollare

10. Recupero incompleto dagli effetti acuti di eventuali interventi chirurgici precedenti al trattamento

11. Malattia gastrointestinale attiva (per es. malattia di Crohn, colite ulcerosa o sindrome dell’intestino corto) o altre sindromi da malassorbimento che potrebbero influire sull’assorbimento del farmaco

12. Altra grave patologia medica o psichiatrica acuta o cronica o anomalia negli esami di laboratorio che potrebbe aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di entrectinib, o che potrebbe interferire con l’interpretazione dei risultati dello studio e che, secondo il parere dello sperimentatore, renderebbe il paziente inadatto all’inclusione in questo studio o che potrebbe compromettere gli obiettivi del protocollo secondo il parere dello sperimentatore e/o dello sponsor